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갑상선암

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서론
갑상선은 주로 여포성 세포 (follicular cell)와 부여포성세포(parafollicular cell)로 이루어져 있고, 여포성 세포는 분화성 갑상선암과 미분화성 갑상선암의 기원이 되며, 부여포성세포는 수질성 갑상선암이 발생한다. 그 외에 기질 세포나 면역 세포로부터 각각 육종이나 악성 림프종이 발생한다. 갑상선암은 다양한 형태의 암으로 구성되고, 각각의 갑상선암의 유형에 따라 발생 기전, 치료 방법 그리고 환자의 예후 등 많은 차이가 있다. 대부분 갑상선암은 분화암으로 다른 암에 비해 치료가 잘되어 정상인과 거의 비슷한 여명을 누릴 수 있지만, 갑상선 미분화암은 진단후 6개월 내에 사망하는 치명적인 암이다. 여러 가지 암의 진단과 치료에 새로운 파라다임이 정립되고 있는 시점에 갑상선암도 그 예외는 아니어 괄목할만한 발전이 있었다. 최근 많이 논의되고 있는 갑상선암의 진단과 치료 분야의 최신 지견을 살펴보고 갑상선암의 선별검사 및 예방 방법에 관해 고찰해본다.



갑상선암의 역학과 원인

갑상선암은 내분비 기관에 발생하는 암 중 가장 흔한 암으로 , 전체 내분비암중 90% 이상을 차지한다. 한국인에서 갑상선암은 전체 암의 3.5%를 차지하여 1999년 보건복지부 통계를 따르면 2,017명이 새로 갑상선암으로 진단 받았고, 여성이 77%, 남성이 23%의 성비를 보인다. 전체 암 중 7번째로 많은 암이지만, 여성에서는 5번째로 많은 암이다. 이에 비해 미국에서는 전체암의 1% 정도를 차지하고 매년 13,900명의 환자가 갑상선암으로 새로 진단 받고, 1,100 명의 환자가 사망한다.

갑상선암의 원인은 아직까지 완전히 밝혀지지 않았지만 , 방사능 노출이 주요한 원인으로 알려져 있다. [1]. 그밖에 유전도 일부 갑상선암의 발병 원인이 된다. 수질암은 30-40%에서 유전되는데, 현재까지 염색체 10번 단완에 위치하는 RET 암유전자의 돌연 변이에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. [2] 이 밖에 가드너 증후군이나 카우덴씨병(다발성 과오종 증후군)의 환자에서도 가족성 비수질암이 발생할 수 있고, 상염색체 우성으로 유전된다[3].

갑상선암은 일련의 유전적인 변화가 계속되어 세포의 성장에 관여하는 정상적인 기전이 상실되어 발생된다고 생각된다 . 이와 같은 모델에는 종양 성장 촉진 유전자와 종양 억제 유전자가 있는데, 갑상선암 발생과 관계 있는 종양 형성 유전자는 ras, gsp, tyrosine kinase 수용체와 관계 있는 유전자(ret/PTC, NTRK1, met) 등이고, 종양 억제 유전자는 p52, Rb, APC 유전자 등이다.

갑상선암 진단 : 분자 생물학적 진단 방식과 PET의 도입

갑상선 결절에 대한 진단은 세침흡인 생검 (FNA)에 의해 이루어 진다. 표본 정확성이나 세포 병리학자의 경험에 따라 차이가 있지만 대개 10% - 30%의 생검 조직은 "양성과 악성의 중간(intermediate)" 또는 "의심(suspicious)"으로 판독된다. 불필요한 수술을 피하기 위해 이 빈도를 줄이는 것이 필요하며, 최근 분자생물학 진단 방법의 발전으로 많은 변화가 이루어 지고 있다. oncofetal fibronectin mRNA는 정상 갑상선 조직, 여포성 선종, 갑상선 선종 그리고 여포성 갑상선암에서는 발견되지 않지만, 유두암이나 미분화암에서는 발견된다. RT-PCR 로 oncofetal fibronectin mRNA를 추출하여, 유두암이나 미분화암의 진단에 사용하며, 민감도와 특이도는 각각 96.9% 와 100% 였다. [4] 또한 수질성 갑상선암은 갑상선의 부여포성 세포에서 유래되기 때문에 [5] 정상 갑상선 표피세포에서는 존재하지 않는 RET 유전자, 칼시토닌, 태아성암항원(CEA)과 같은 특징적인 mRNA를 만들어 내므로, RET, 칼시토닌, 태아성암항원의 mRNA에 대한 RT-PCR방법으로 수질성 갑상선암의 진단에 도움이 될 수 있다.

분화성 갑상선암으로 치료한 환자는 수술후 혈청 싸이로글로뷸린 (Thyroglobulin) 수치와131I 전신 스캔으로 재발 여부를 검사하지만 몇 가지 문제가 있다. 싸이로글로뷸린은 전갑상선 절제하지 않으면 진단적인 가치가 떨어지고 혈중 싸이로글로뷸린에 대한 자가 항체로 인해 위양성이나 위음성 결과를 보일 수 있다. RT-PCR 방법으로 싸이로글로뷸린 mRNA를 측정하여 갑상선암의 재발 여부를 발견하는데 큰 도움이 된다. [6] 그러나 RT-PCR 방법은 갑상선 주변의 재발이나 전신 전이 발견에 면역검색방법에 비해 민감하기는 하지만, (79% vs 36%; P<0.001) 위양성 빈도가 높은 것이 단점이다. FDG-PET(fluorodeoxyglucose positron emission tomography)를 이용하여 갑상선암의 재발여부를 판별할 수 있다. [7] PET는 싸이로글로뷸린이 증가된 환자 중 71%의 환자에서 잠재성 병변을 찾아냈다. 싸이로글로뷸린이 상승한 경우 PET는 양성 예측률이 92%였으며 싸이로글로뷸린이 정상인 경우 음성 예측률이 93%였다. PET는 싸이로글로뷸린 은 상승되어 있지만 131I 스캔상 정상인 경우 남아 있는 병변을 찾아내는 데 중요한 진단 방법으로 보인다.



갑상선암의 병기 결정

모든 암에서 병기 결정이 중요하듯 갑상선암에서도 병기 결정이 중요할 수 밖에 없지만 , 갑상선암 병기 결정 방법은 아직 논란의 대상이 된다. 그러나 지난 10년간AMES, AGES, MACIS 등과 같은 많은 예후 측정 방법이 개발되었다(Table 1). 1998년, National Cancer Data Base 에서는 1985년에서 1995년 사이에 갑상선암으로 치료 받은 53,856명에 대해 환자의 임상적 특징, 치료방법, 병기, 치료 성적 등을 보고하였다. 유두암, 여포암, 휘들세포암, 수질암, 미분화암의 10년 생존율은 93%, 85%, 76%, 75%, 그리고 14% 였다. 유두암과 여포암의 경우 AJCC 병기 방식 근거하여 분류한 결과 1기와 2기 갑상선암 사이에 생존율의 차이가 없었다 [8, 9].



갑상선암의 치료 : 전향적인 임상 연구 부족

분화성 갑상선암의 수술 방법에 대한 전향적인 연구 결과가 없어 , 적절한 치료방법에 대한 논란은 지난 10년간 계속 되었고, 현재에도 후향적인 연구 결과에 의존할 수 밖에 없다. 현재 갑상선암 고위험군의 환자에서는 전절제술 또는 아전 절제술 등으로 수술한다. Taylor 등은. [10] 1607명의 환자에 대한 자료를 후향적으로 분석하였다. 그 중 고위험군의 환자는 385명이 있었고, 301명이 추적 조사가 가능하였다. 그 결과 고험군 중 유두암 환자에서는 전절제술 혹은 아전절제술은 다른 수술 방법에 비해 전체생존률이 양호하였지만(상대위험도, 0.41 [유의수준, 0.20 - 0.85]), 여포암은 수술이 환자의 사망률, 진행여부, 무병생존율에 영향을 주지 못했다. 전체 합병률은 14.4%였으며, 갑상선 기능저하증이 6.1%, 성대마비가 6.4% 였다. Wanebo 등은 [11] 347명의 분화성 갑상선암 환자에 대해 조사한 결과 갑상선전절제술이 어떠한 환자군에서도 생존율에 도움이 되지않는다고 하지만, 이 연구는 고위험군의 환자가 상대적으로 적다는 취약점이 있다.

갑상선암의 저위험군 환자의 치료는 훨씬 논란이 많다 . Hay 등은 [12] 1638명의 저위험군 환자를 대상으로 한 후향적 연구 결과 한엽 절제술군(187명) 과 갑상선 전절제술군(1451명: 양측 갑상선 아전엽 절제술 포함)에서 20년 전체 생존율과 국소재발률을 비교하였다. 생존율은 양 군에서 서로차이가 없었지만 국소재발률은 엽절제술 군이 높았다 (3.3% 대 0.9%, P<0.001). 갑상선 기능저하증은 아전절제술후1.4% 전절제술후 3%였다고 하였다. 미세 갑상선암 (크기<1 cm)의 수술 방법에 관한 연구결과에서도 다변량 검사 결과 조직학적 병소의 수와 수술 범위가 재발률에 유의한 영향을 주어, 단일 병변의 경우에는 아전 절제술, 다수의 병소인 경우는 전절제술이 필요하다고 한다[13].

남은 갑상선 조직에 대한 보조적인 방사능 동위원소의 치료는 후향적 검사 결과 재발률을 줄이고 생존율을 증가시킨다는 사실에 근거하여 실시하고 있다 . 수술후 방사능 동위 원소 치료는 유두암 환자에서 암 사망률과 암 진행을 감소시키지만 무질병 생존율에는 영향을 주지 못하고, 여포암 환자에서는 암사망률과 전체 사망률을 감소시킨다고 한다. [10] 131I의 용량도 논란의 대상이다. 방사능 동위 원소의 용량에 관한 전향적인 연구는 단지 3개에 불과하다. [14] 두 가지 연구는 소수의 환자를 대상으로 (63명, 20명) 전향적인 연구를 진행하였고 그 결과 131I 29 - 30 mCi 투여 군과 100 mCi 투여 군 사이에 유의한 차이는 발견되지 않았으나 이 결과를 확인하기 위해서는 많은 수의 좀 더 다수 환자 연구가 필요하다.

갑상선 수질암은 요오드를 흡수하지 못하기 때문에 수술적 제거 방법만이 최선의 치료 방법이다 . 갑상선 수질암으로 중앙부 림프절 또는 양측 측부 경부 림프절 절제술을 시행한 72명의 환자에서 일측에 갑상선내 종양이 있었던 경우는 중앙부 림프절에 81% 환측 외측부 림프절에 81% 편측 경부 림프절에 44%의 림프절 전이가 있다[15]. 양측 갑상선 수질암의 경우는 중앙부 림프절에 71%, 환측 경부 림프절에 78%(levels II to V) 그리고 편측 경부 림프절에49% 의 빈도로 전이된다. 재발된 경우 효과적인 치료 방법이 없기 때문에 갑상선 전절제술과 경부 곽청술 등을 동시에 하는 것이 좋다. 15명의 갑상선 수질암환자에서 CEA 항원에 131I-표지 단클론 항체를 투여하는 1/2상 임상 시험을 하였으나 반응이 있었던 경우는 없었고 혈액 종양 표지자 수치만 평균 55% 감소했다. [16]

갑상선 미분화암은 암 자체가 예후가 매우 나쁘고 항암치료나 방사선 치료에 반응을 하지 않는 암으로 알려져 있다 . 대개 미분화암 환자는 진단후 4개월내에 암의 재발로 사망한다. 갑상선 미분화암에서 수술은 6 cm이하의 국소적인 암으로 연소기 환자에서만 도움이 되고, 방사선 치료는 국소 증상 개선의 목적으로 사용된다. [17] 최근 방사선 치료를 고용량으로 짧은 기간에 투여하여 치료 개선 효과를 증가시키고자 하였으나 그 결과는 아직 실망스럽다[18].

갑상선암의 선별검사 방법

먼저 기존의 권고안을 살펴보면 ,1993년 미국 암 협회(The American Cancer Society)에서는 21세에서 40세에서는 매 3년마다 한번씩 갑상선촉진을 받고 40세 이상의 경우 매년 갑상선 촉진 검사를 받도록 권고하고 있다.[19] 미국 가정의학회에서는 (The American Academy of Family Physicians) 상부에 방사선 피폭의 기왕력이 있는 성인은 갑상선 촉진을 받을 것을 권장한다.[20] 갑상선암을 조기에 발견하기 위한 선별 검사는 여러 문헌을 고찰해보아도 타당성이 부족하다. 그 이유는 1) 선별 검사를 통해 조기 진단을 해서 환자 생존율이 향상이 뚜렷하지 않다. 2) 임상 촉진으로 갑상선 결절을 발견하는 데 민감도가 떨어진다. 3) 선별 검사로 양성이 나와도 위양성의 가능성이 있다. 4) 유년기에 경부에 방사능 노출이 된 기왕력이 있는 환자에서 갑상선암이나 결절의 빈도가 높아 정상인에 비해 선별 검사로 인한 효과가 높을 것으로 예상되나 이런 경우에도 선별검사의 효용성이 입증된바 없다. 그러므로 증상이 없는 일반인을 대상으로 한 갑상선암에 대한 선별검사(임상 촉진과 초음파)를 할만한 타당성은 없다. 그러나 영아기나 소아기에 두경부에 방사선 피폭의 기왕력이 있고 증상은 없는 경우, 갑상선암에 대한 선별검사가 필요한지 여부는 결론을 내리기 힘들지만, 환자가 원하는 경우 할 수 있다.



갑상선암의 예방

갑상선암을 예방하기 위해서는 갑상선암과 관련있는 위험 인자를 찾아서 이로부터 격리시키는 방법이 가장 손쉬운 방법이다 . 방사능은 갑상선암과 확실한 인과관계가 밝혀진 위험 인자이지만, 전체 갑상선암 중 방사선과 관련이 있는 경우는 9%에 불과하며, 식이 요인, 호르몬 요인 [경구 피임제, 자연 유산, 여성호르몬제, 인공 폐경(난소절제술)] 등 다양한 요인이 갑상선암과 인과 관계에 있을 것으로 추정하고 있고 이런 요인을 가능한 피하는 것도 도움이 될 수 있다.

다발성내분비종양증후군 2 형이나 가족성 수질암 환자 가계의 구성원은 반드시 RET 유전자의 돌연 변이 여부를 검사 한 뒤 이상이 있으면 예방적 갑상선 절제술이 필요하다. 수술 시기는 다발성내분비종양증후군 2A 형이나 가족성 수질암 환자 가계 구성원 중 RET 유전자 돌연 변이가 있는 경우는 5-6세 까지 갑상선 절제술이 필요하다. 갑상선 수질암이 다른 경우와 달리 예후가 불량한 다발성내분비종양증후군 2B 형 가계 구성원은 생후 1세 이전에 갑상선 절제술이 필요하다.



요약 및 결론

갑상선암의 진단은 세침흡인 검사 방법으로 내리지만 10-20%의 환자에서는 진단 결과가 애매모호할 수 있다. RT-PCR 방법으로oncofetal fibronectin, 싸이로글로뷸린, RET, 칼시토닌과 같은 종양 특이성 유전자에 대해mRNA를 측정해서 환자의 진단이나 재발암의 진단에 분자 생물학적 진단 방식의 한 방법으로 이용될 수 있다. 그러나 위양성의 결과도 발생할 수 있다. 전신 131I 스켄은 음성이지만 싸이로글로뷸린이 증가된 환자에서는, PET이 비록 작은 경부 림프절 병변을 놓칠 수 있더라도 전이 병변을 발견하기 위해 합리적인 수단이 될 수 있다.

불행히도 현재까지 갑상선암의 전반을 포함할 수 있는 병기 분류 방법은 아직까지 확립되지 않았다 . 현재까지 알려진 위험 인자로서는 진단시 연령, 일차 종양의 크기, 피막 치범 여부, 종양의 분화도, 전이 병변 여부 등이다. 분화성 갑상선암 환자 중 고위험군 환자는 갑상선 전절제술로 생존율이 증가하고 저위험군 환자는 재발률을 줄일 수 있다. 경험있는 외과 의사가 갑상선절제술을 하면 합병률은 거의 없다. 수술후 방사능 동위 원소치료도 국소 재발률을 낮추고 환자의 생존기간을 증가하리라고 생각되지만 131I 의 현재까지 아직까지 확실하지 않다. 미분화암은 아직까지 효과적인 치료 방법이 없는 매우 치명적인 암이다.


출처: 국립암센터

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